FM Lauri Eronen väittelee 20.9.2013 kello 12 (Helsingin yliopiston päärakennus, Unioninkatu 34, Auditorio XII (vanha puoli), 3. kerros) aiheesta "Computational methods for augmenting association-based gene mapping". Tutkimus kuuluu tietojenkäsittelytieteen alaan ja erityisesti data-analyysiin. Vastaväittäjänä toimii professori Joost Kok (Leidenin yliopisto, Hollanti) ja kustoksena professori Hannu Toivonen (Helsingin yliopisto). Väitöstilaisuus pidetään englanniksi.

Laskennallisia menetelmiä geenikartoituksen tehostamiseen

Tämän väitöskirjan aihealue on geenikartoitus, tautialttiuteen vaikuttavien perinnöllisten muunnosten paikantaminen. Geenikartoituksen käytännöllisiä päämääriä ovat tautimekanismien ymmärtäminen, yksilöllisten tautiriskien arviointi sekä uusien lääkitysten kehittäminen. Tässä työssä on kehitetty laskennallisia menetelmiä joita voidaan käyttää parantamaan olemassaolevien geenikartoitusmenetelmien tehoa sekä analysoimaan niiden antamia alustavia tuloksia.

Geenikartoitusmenetelmät perustuvat ns. markereihin, jotka ovat yksilöllistä vaihtelua sisältäviä kohtia perimässä. Tyypillisesti käytetyt menetelmät mittaavat kussakin markerissa esiintyvien muunnosten yhteyttä tautiin erikseen, huomioimatta muita markereita. Kartoituksen tarkkuutta voidaan parantaa käyttämällä testaamisen yksikkönä yksittäisten markerien sijaan haplotyyppejä, lähekkäisissä markereissa esiintyvien muunnosten muodostamia säännönmukaisia jaksoja jotka periytyvät yhdessä. Laboratoriomenelmät eivät suoraan tuota tietoa siitä, miten kunkin yksilön perimästä mitatut muunnokset jakautuvat tämän kahdelta vanhemmalta perimiin haplotyyppeihin. Tämän väitöskirjan alkupuolella esitetään laskennallinen menetelmä, joilla haplotyypit voidaan rekonstruoida tilastollisesti, perustuen niiden paikallisiin säännönmukaisuuksiin. Kehitetty menetelmä on laskennallisesti tehokas ja soveltuu erityisesti genominlaajuisiin tutkimuksiin, joissa sekä tutkittujen yksilöiden että markereiden määrät ovat suuria, ja markerit sijaitsevat kohtuullisen etäällä toisistaan.

Yksittäisten muunnosten vaikutukset tauteihin ovat usein suhteellisen heikkoja, ja kun testataan suuri joukko markereita, tuloksiin tulee yleensä sattumalta mukaan myös muunnoksia joilla ei ole todellista vaikutusta tautiin. Julkiset biologiset tietokannat sisältävät paljon tietoa joka voi auttaa alustavien geenikartoitustulosten merkityksen arvioimista. Työn toisessa osassa esitellään Biomine, tietokanta jossa on yhdistetty tietoa joukosta tällaisia tietokantoja käyttäen painotettua verkkomallia joka kuvaa mm. geenien, proteiinien ja tautien välisiä tunnettuja yhteyksiä. Verkon solmujen välisten epäsuorien yhteyksien voimakkuuden mittaamiseen esitetään uusi menetelmä. Tätä menetelmää voidaan hyödyntää mm. geenikartoituksella löydettyjen kandidaattigeenien priorisointiin, perustuen siihen että mitataan kandidaattigeenien ja entuudestaan tunnettujen tautigeenien välisten yhteyksien voimakkuutta, tai kandidaattigeenien keskinäisten yhteyksien voimakkuutta.

Työssä esitetään myös menetelmiä verkkotietokannan solmujen välisten epäsuorien yhteyksien visualisointiin, perustuen kulloinkin kiinnostuksen kohteena olevien solmujen yhteyttä parhaiten kuvaavan pienen aliverkon eristämiseen tietokannasta. Aliverkon valintaan esitetään kaksi laskennallisesti tehokasta menetelmää: toinen perustuen yhteyksien voimakkuuden arvioimiseen, ja toinen perustuen yhdistävien polkujen sisältämien linkkien tyyppeihin. Nämä visualisointimenetelmät ovat myös käytettävissä julkisessa verkkopalvelussa jossa voi tehdä kyselyjä Biomine-tietokantaan.

Väitöskirjan saatavuus

Väitöskirjan elektroninen versio on saatavilla Helsingin yliopiston e-thesis-palvelussa osoitteessa http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-10-9178-0.

Painettuja väitöskirjoja voi tiedustella väittelijältä itseltään: lauri.eronen@cs.helsinki.fi.